Anticorps monoclonaux (résumé cours 19 et 26 mai 2015)

Depuis les années 1980, grâce au génie génétique, des protéines d’intérêt thérapeutique ont été produites, comme l’insuline, l’hormone de croissance ou des facteurs anti hémophiliques. La production contrôlée de ces produits permet notamment de prévenir les risques de contamination microbiologique inhérents à l’utilisation de protéines issues du plasma de donneurs de sang.

La production d’anticorps monoclonaux a été inventée par G. Köhler et C. Milstein en 1975. Ce fut une avancée spectaculaire permettant l’obtention de réactifs définis, utilisés pour identifier et purifier toutes sortes de molécules biologiques, pourvu qu’elles soient antigéniques. En médecine, ils sont devenus des outils diagnostiques et enfin thérapeutiques. Le principe de leur production initiale (fusion de lymphocytes B immunisés et de lymphocytes B myélomateux immortels, suivi d’un processus de sélection et de clonage) fut rappelé. La capacité d’action de tels anticorps : phagocytose, cytotoxicité dépendante d’anticorps, lyse dépendant du complément de cellules cibles, neutralisation de substances cibles et blocage de molécule membranaire offre un large éventail de fonctions d’intérêt thérapeutique telles que : destruction de cellules cancéreuses, immunomodulation ou traitement de maladies infectieuses. Des années 1975 à aujourd’hui, la technologie de la production des anticorps monoclonaux a fait de nombreux progrès : les premiers anticorps, issus de cellules de souris, avaient chez l’homme une courte durée de vie, une fonction biologique limitée et surtout induisaient une réponse immune inactivatrice et des risques d’accidents d’hypersensibilité. De ce fait, ont été successivement développés par recours aux techniques d’ingénierie de l’ADN, des anticorps monoclonaux hybrides « homme/souris » où seule la partie de l’anticorps impliquée dans la reconnaissance de l’antigène provient de la molécule murine. Cette fraction fut encore réduite dans une génération suivante d’anticorps dit humanisé avant que des anticorps d’origine 100 % humaine puissent être produits, ce qui a contribué à accroître l’efficacité thérapeutique et à réduire considérablement les risques d’accident d’hypersensibilité à moins de 1 % des patients traités. C’est dans un tel contexte que l’on a assisté à l’explosion de l’utilisation thérapeutique d’anticorps monoclonaux à partir de la fin des années 1990. Plus de 30 anticorps ont ainsi reçu le statut de médicament et sont aujourd’hui utilisés en médecine notamment en transplantation, dans le traitement de maladies auto-immunes et récemment de cancers. Le cas de l’anticorps anti TNF (tumor-necrotizing factor, une cytokine majeure de l’inflammation) est particulièrement illustratif. De tels anticorps représentent un « marché » de l’ordre de 25 milliards de dollars annuels. Ils furent initialement développés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR), une pathologie inflammatoire invalidante et relativement fréquente puisqu’elle affecte 4 personnes sur 1 000. Des travaux expérimentaux ont montré dans des modèles animaux de PR que parmi l’ensemble des cytokines pro inflammatoires produites, notamment au sein des articulations, la neutralisation à l’aide d’anticorps, du TNF exerce un effet bénéfique. Ces résultats ont conduit l’équipe de M. Feldmann et R. Maini à Londres à traiter des patients atteints de formes sévères de PR. Les résultats ont été probants et ont conduit à la suite d’une série d’études à établir que l’injection d’anticorps anti TNF combiné à un médicament classique de la PR : le méthotrexate, est devenu le traitement de référence de la PR. Par extension le même type d’anticorps est utilisé avec efficacité et une toxicité « acceptable » comme traitement de formes juvéniles d’arthrite, du psoriasis, de maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) et encore d’autres formes de rhumatismes inflammatoires. Selon le même principe, la neutralisation par anticorps monoclonaux d’autres cytokines pro inflammatoires telles que l’IL1 ou l’IL6, sont efficaces dans d’autres maladies inflammatoires.

La période récente a vu l’émergence de l’utilisation d’anticorps monoclonaux pour traiter certaines formes de cancer. Plusieurs stratégies sont utilisées : destruction de cellules tumorales, blocage de leur prolifération ou de leur vascularisation et enfin promotion de la réponse immunitaire de l’hôte contre le cancer. La première stratégie a été appliquée avec succès au traitement des lymphomes B en ciblant une molécule présente à la surface des lymphocytes B appelée CD20. Les succès les spectaculaires ont été acquis ces toutes dernières années en ciblant des molécules qui physiologiquement inhibent (contrôlent l’amplitude) des réponses immunitaires. Ainsi, en quelque sorte, un frein naturel aux réponses immunes des lymphocytes T dirigés contre des néo antigènes (issus de mutations somatiques des cellules cancéreuses) est levé. Deux systèmes moléculaires ont été ciblés : CTLA4 et PD1/PDL1. Au prix d’une toxicité significative – mais pour l’essentiel contrôlable –, l’injection de tels anticorps a permis d’obtenir des rémissions ou des améliorations de cancers jusque-là incurables comme les mélanomes métastatiques, des formes réfractaires de lymphomes hodgkiniens, de cancer du poumon non à petites cellules, de cancer du rein ou de la vessie. Ces anticorps font désormais partie de l’arsenal thérapeutique de ces cancers. Leur utilisation combinée et le développement de nouveaux anticorps vont très certainement amplifier encore cette véritable révolution thérapeutique dans le traitement des cancers.

L’histoire de l’utilisation thérapeutique des anticorps monoclonaux ne s’arrête pas là. La création par ingénierie génétique d’anticorps monoclonaux bispécifiques – réunissant de façon artificielle par la double valence des anticorps la reconnaissance de deux antigènes distincts – génère un nouveau type de mode d’action prometteur (rapprochement, par exemple, entre cellules du système immunitaire et cellules tumorales). Plus encore, de petites molécules chimiques, mimes synthétiques d’anticorps, ont récemment été obtenues. De telles molécules, 20 fois petites qu’un anticorps, ne sont pas ou peu immunogéniques, se diffusent mieux que les anticorps dans les tissus et…. leur coût de production est beaucoup faible ! Enfin, en vue de l’utilisation thérapeutique d’anticorps pour le traitement d’infections virales sévères (SIDA, grippe), il est envisagé de recomposer par combinaison d’anticorps monoclonaux, une population d’anticorps polyclonaux ciblant ieurs antigènes mais chacune avec des propriétés neutralisantes élevées. Les recherches en ce sens dans le traitement de l’infection par le VIH apparaissent, à travers des modèles de souris immunodéficientes « humanisées » par la présence de lymphocytes d’origine humaine et infectés par le VIH comme très prometteuses.

Ainsi une technologie révolutionnaire, inventée il y a 40 ans contribue de façon majeure au traitement de maladies chroniques et sévères (rhumatologie, inflammation, cancer, etc.). La poursuite des évolutions technologiques devrait encore élargie leur utilisation… et peut-être leur remplacement par des molécules chimiques aux fonctions équivalentes !