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Biographie

Né le 18 janvier 1959 à Marseille.

Hugues de Thé a une double formation de médecin et de biologiste. À l’hôpital Necker, il bénéficiera d’une formation à la physiopathologie et aux bases fondamentales de la thérapeutique. Sa thèse dans le laboratoire du Pr P. Tiollais, à l’Institut Pasteur, lui permettra d’apprendre la biologie moléculaire et de l’appliquer à l’étude des cancers. Depuis, ses travaux ont cherché à décrypter les liens entre mécanismes moléculaires des cancers et sensibilités aux traitements. Ses travaux, sur la leucémie aiguë promyélocytaire et le ciblage de PML/RARA par l’acide rétinoïque et l’arsenic, ont directement conduit à la guérison, sans chimiothérapie, d’une leucémie autrefois redoutable faisant de cette maladie le paradigme des traitements ciblés. Les résultats de ses recherches lui ont valu une importante reconnaissance internationale, en particulier avec son collègue Zhu Chen, avec qui ses travaux sur l’arsenic ont été menés.

Les récepteurs aux rétinoïdes

L’analyse d’une insertion du virus de l’hépatite B avait montré une intégration du génome viral dans un gène cellulaire jusqu’alors inconnu. Cette observation a conduit à la caractérisation d’un récepteur nucléaire qui s’est avéré être l’un des récepteurs à acide rétinoïque (RARB), ainsi qu’à l’identification du premier élément de réponse à cette hormone. Ces travaux, réalisés avec A. Dejean, ont apporté des éléments décisifs à la compréhension de cette nouvelle voie de signalisation qui joue un rôle clef dans le développement embryonnaire.

La découverte de PML/RARA

Parmi les nombreux effets de l’acide rétinoïque, l’un des surprenants est la capacité de cette hormone à induire la différenciation de cellules d’une forme rare de leucémie, la leucémie aiguë promyélocytaire. Cette différenciation conduit à des rémissions cliniques complètes, mais le souvent transitoires. Cette leucémie est caractérisée par une translocation chromosomique spécifique dont le point de cassure était situé dans la zone où avait été localisé le gène du récepteur alpha à l’acide rétinoïque, RARA. En collaboration avec L. Degos et A. Dejean, H. de Thé montre d’abord que les cellules leucémiques présentent toutes un réarrangement génétique de RARA (Leukemia, 1990), clone ce réarrangement, puis identifie le gène chimérique PML/RARA, signature moléculaire de cette leucémie (Nature 1990, Cell 1991). De nombreux travaux ultérieurs montreront que cette protéine PML/RARA constitue le chef d’orchestre de la transformation leucémique. PML/RARA garde la capacité à fixer l’acide rétinoïque, qui n’est donc actif que dans cette forme très particulière de leucémie, faisant de ce modèle le premier exemple des traitements ciblés du cancer.

De l’activation transcriptionnelle à la protéolyse

PML/RARA se fixe à l’ADN et se comporte comme un régulateur négatif de la transcription de nombreux gènes. La liaison de l’acide rétinoïque sur PML/RARA le transforme en activateur, expliquant la différenciation cellulaire induite par l’hormone. Ce premier modèle fit du traitement de cette leucémie par les rétinoïdes le paradigme des thérapeutiques par différenciation à travers une modulation de l’activité transcriptionnelle.

La découverte, par des équipes chinoises, des effets thérapeutiques de l’arsenic, allait profondément changer cette perspective. En effet, l’arsenic induit également la différenciation chez les patients, mais n’active pas la transcription à travers PML/RARA. De , les effets cliniques de l’arsenic sont beaucoup durables et des guérisons seront même obtenues en monothérapie. Avec l’équipe de Z. Chen, l’équipe d’H. de Thé va montrer que les deux médicaments induisent la dégradation de PML/RARA (PNAS 1997) et proposer un rôle clef de celle-ci dans les rémissions cliniques.

L’arsenic cible PML

Dans les cellules leucémiques, en du gène de fusion PML/RARA, une copie des gènes RARA et PML non réarrangés est conservée. L’arsenic cible la protéine PML normale et, à travers elle, PML/RARA. Il s’agit donc également d’un traitement ciblé. L’équipe explorera en détail la dégradation de PML par l’arsenic, montrant qu’elle est liée biochimiquement à des modifications posttraductionnelles ainsi qu’à des modifications de distribution cellulaire (PNAS, 1997). De manière inattendue, V. Lallemand-Breitenbach montrera que c’est la conjugaison par SUMO, une petite protéine proche de l’ubiquitine, qui déclenche la protéolyse de PML (JEM, 2001). La modification de PML ou PML/RARA par SUMO recrute l’ubiquitine ligase RNF4 (Nat Cell Biol, 2008) après la fixation directe de l’arsenic sur des cystéines de PML (Science, Cancer Cell 2010).

Cette cascade biochimique est accompagnée de profondes modifications dans la distribution de PML dans la cellule. PML sert en effet de squelette pour l’assemblage de sous-compartiments du noyau liés à la transformation et la sénescence, les corps nucléaires PML. PML/RARA désorganise ces domaines et l’acide ou l’arsenic permettent leurs reformations du fait de la dégradation induite de la protéine de fusion (Blood, 1993, EMBO J 1994, PNAS 1997). Néanmoins, l’arsenic induit aussi la formation des corps PML normaux et deviendra donc un outil précieux pour aborder leur biogénèse et leur fonctions (voir ci-dessous).

Vers un modèle intégré de réponse thérapeutique

Les rôles respectifs de l’activation transcriptionnelle et de dégradation seront longtemps débattus. La solution viendra de l’analyse fine des modèles animaux qui permettra de distinguer la différenciation de l’autorenouvellement des cellules leucémiques. Un faisceau convergent d’arguments montrera que ces deux notions sont couplées, mais non superposables (Nat Rev Cancer 2018). Si la différenciation cellulaire est le résultat de l’activation transcriptionnelle, la perte de l’autorenouvellement est le reflet direct de la dégradation de PML/RARA (Nat Med 2008, JEM 2013, Nat Med 2014). La réorganisation des corps nucléaires PML va induire des signaux de sénescence – passant entre autres par l’activation de P53 – indispensables à la réponse thérapeutique. Ce modèle explique les effets cliniques majeurs de l’arsenic qui cible à la fois la dégradation de PML/RARA et la reformation des corps PML. Ce modèle est fortement soutenu par la découverte de mutations de l’allèle normal de PML chez certains patients résistants aux traitements (Cancer Cell 2017, NEJM 2014). Il explique a posteriori la très forte synergie entre les deux médicaments qui induit la guérison définitive de la maladie dans des modèles animaux (JEM 1999). Cette observation servira de base à des essais cliniques qui conduiront à la guérison définitive de la maladie chez la quasi-totalité des patients de risque standard, dans ce cas-là sans chimiothérapie (PNAS 2004, NEJM 2013).

De l’organisation des corps nucléaires PML à leur fonction physiologique

Le rôle clef de la réorganisation des corps nucléaires PML dans la guérison de la leucémie a conduit l’équipe à explorer en détail le rôle physiologique de cette protéine et le mécanisme de la formation de ces compartiments au sein du noyau. Les corps PML recrutent un vaste ensemble de protéines dont le seul point commun est d’être toutes conjuguées par SUMO et de contenir un domaine d’interaction à SUMO (le SIM). C’est la capacité intrinsèque de polymérisation de PML qui va initier leur formation. Cet auto-assemblage de PML est sensible à l’oxydation et à la fixation directe de l’arsenic (Cancer Cell, 2010). Le recrutement d’UBC9, l’enzyme universelle de conjugaison par SUMO dans ces corps PML conduira à la multisumoylation de PML, au recrutement des partenaires et à leur propre conjugaison par SUMO (JCB, 2014). Ainsi, les corps PML pourraient être des catalyseurs de cette modification en réponse au stress oxydant. L’équipe a récemment montré que PML joue un rôle clef dans la réponse physiologique au stress oxydant, en particulier en activant P53 (JEM, 2017).

Vers d’autres modèles ?

L’équipe s’intéresse aujourd’hui à l’intervention de PML dans d’autres couples leucémies/traitement. Elle cherche également à comprendre le rôle physiologique de PML et de ses différentes isoformes. Elle est pour cela soutenue par un contrat de l’ERC (AdG 2018, PML-THERAPY).

Carrière

  • Professeur au Collège de France, chaire Oncologie cellulaire et moléculaire, 2014-
  • Biologiste des Hôpitaux de Paris, 1995-
  • Professeur de biochimie à l’université Paris-Diderot, 1995-2014
  • Directeur de l’unité propre de recherche CNRS UPR9051, puis unité mixte CNRS, Inserm, université Paris-Diderot, U944, 1995-2018
  • Directeur de recherche à l’Inserm, 1993-1995
  • Chargé de recherche Inserm, 1991-1993
  • Poste accueil Inserm, laboratoire P. Tiollais, 1988-1991
  • Interne des Hôpitaux de Paris (option recherche médicale), laboratoire P. Tiollais, Institut Pasteur, 1984-1988
  • Faculté de médecine, Lyon puis Paris, 1978-1984
  • Classes préparatoires lycée du Parc, Lyon (section mathématiques) 1976-1978

Diplômes

  • Habilitation à diriger des recherches, université Paris-Diderot, 1993
  • Doctorat es science, université Pierre-et-Marie-Curie, 1990
  • Doctorat en médecine, université Paris-Descartes, 1989
  • Diplôme d’études approfondies en biochimie, université Pierre-et-Marie-Curie, 1983

Distinctions et prix scientifiques

  • Prix Yvelines (Ligue contre le cancer), 1992
  • Prix R. Mandé (Académie de médecine) 1996
  • Prix Rosen (Fondation pour la Recherche Médicale) 1999
  • Prix Mergier-Bourdeix (Académie des sciences) 2004
  • Membre de l’EMBO (2004)
  • Prix Griffuel, ARC (2010)
  • Prix Claude Bernard, Ville de Paris (2010)
  • Chevalier de la Légion d’honneur (2010)
  • Senior grant European Research Council (ERC) 2011
  • Membre de l’Académie des sciences (2011)
  • Prix de la coopération scientifique de la République populaire de Chine (2011)
  • Prix Carreras, Société européenne d’hématologie (2014)
  • Prix Ernest Beutler, Société américaine d’hématologie (2016)
  • Projet PML-THERAPY, lauréat d'une bourse du programme ERC Advanced Grants (2017)
  • Prix Sjöberg Prize, Académie royale des sciences suédoise (2018)
  • Senior grant European Research Council (ERC) 2018

Responsabilités administratives

  • Conseiller du directeur de l’Inserm (1997-2001)
  • Président du conseil scientifique de l’Institut universitaire d’Hématologie (1995-2014)
  • Président du conseil scientifique de l’ARC (2003-2005)
  • Président du conseil scientifique de la Fondation Bettencourt-Schuller (2014-)

Responsabilités éditoriales

  • Conseiller éditorial, Cancer Discovery, 2011-
  • Conseiller éditorial, Cancer Research (2006-2011)
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